Łukasz Sakowski, biolog i autor bloga naukowego To Tylko Teoria
Otyłość jest chorobą wynikającą przede wszystkim z nierównowagi energetycznej organizmu. Pisząc bardziej zrozumiale, ze spożywania nadmiernej liczby kalorii i niedoboru aktywności fizycznej (model calories in – calories out). Istnieją jednakże czynniki, które zmniejszają lub zwiększają predyspozycje do utrzymania bilansu kalorycznego, a więc i do występowania otyłości. Jednym z nich jest aspekt genetyczny – dziedziczne polimorfizmy poszczególnych sekwencji DNA, które mogą zwiększać lub zmniejszać nasz apetyt, wpływać na metabolizm oraz nasilać gromadzenie tłuszczu w tkance tłuszczowej.
Działanie takich „prootyłościowych” polimorfizmów genetycznych jest stosunkowo niewielkie i przy prawidłowym trybie życia nie będą stanowiły większego problemu – mowa w końcu o normalnych wariantach genetycznych, a nie mutacjach chorobotwórczych. Jednak w dzisiejszym świecie zachodnim, którego zurbanizowane środowisko wręcz wpycha nas w objęcia nadwagi i otyłości, taki dodatkowy czynnik genetyczny swoim posiadaczom może utrudnić zadbanie o zdrowie pod tym właśnie kątem.
Otyłość genetyczna a genetyczne predyspozycje
Otyłość bezpośrednio wywołana tłem genetycznym jest niezwykle rzadkim zjawiskiem. Mogą do niej doprowadzić niektóre mutacje w genie leptyny i receptora leptyny czy zespoły wad wrodzonych. Przykładem jest syndrom Pradera-Williego. Ten jest następstwem poważniejszej mutacji – aberracji chromosomowej – polegającej na utracie fragmentu chromosomu 15 odziedziczonego po ojcu. Drugi, pochodzący od matki odcinek tej części genomu, jest piętnowany epigenetycznie (imprintowany), więc znajdujące się na nim geny są nieaktywne. Zespół Pradera-Williego dotyczy obu płci i zdecydowanie się wyróżnia, bo towarzyszyć mu mogą także wyraźne zaburzenia intelektualne, behawioralne czy rozwoju płciowego.
Geny sprzyjające nadwadze i otyłości
Dalej mowa będzie jednak nie o otyłości „genetycznej”, lecz głównie o niepatogennych polimorfizmach genetycznych (mutacjach niechorobotwórczych), które mogą podnosić prawdopodobieństwo nadwagi i otyłości. Stanowią czynnik ryzyka, co należy odróżniać od bezpośrednich przyczyn otyłości. Ich upowszechnienie, zależnie od tego, o jakim polimorfizmie i u której społeczności mówimy, mogło być wynikiem działania doboru naturalnego lub dryfu genetycznego. Nagła zmiana otoczenia – warunki sprzyjające spożywaniu zbyt wielu kalorii na dobę i ograniczaniu ruchu do minimum – jaka dokonała się w zaledwie kilka dekad, sprawiła, że coś, co wcześniej mogło chronić przed głodem, dziś subtelnie, ale zauważalnie, sprzyja nadwadze i otyłości.
Za wyraźny przykład tego, jakie konsekwencje może mieć dobór naturalny preferujący genotypy „prootyłościowe” i selekcjonujący w kierunku tzw. oszczędnego metabolizmu są m.in. Indianie Pima. W ich przypadku historyczne, dotykające większej liczby pokoleń niedobory pokarmów, w połączeniu z XX-wiecznymi zmianami stylu życia, o których będzie jeszcze nie raz mowa, doprowadziły do obecnie wyjątkowo częstego występowania otyłości u tych ludzi. Zjawisko to w znacznie mniejszym stopniu – jak napisałem zauważalnym, ale subtelnym – może też dotyczyć innych populacji ludzkich i opierać się nie tylko na polimorfizmach genetycznych, ale potencjalnie również zmianach epigenetycznych.
FTO
Do genów powiązanych z ryzykiem nadmiernego (z dzisiejszej perspektywy nadmiaru pożywienia i kalorii oraz niedoboru ruchu) gromadzenia tłuszczu należy znajdujący się na 16 chromosomie FTO. Jest to najbardziej znany gen, którego pewne polimorficzne (nie typowo chorobotwórcze) mutacje predysponują do nadwagi i otyłości. Mogą one modyfikować ekspresję genu IRX3, leżącego w obrębie tego samego chromosomu, a wpływającego na przekształcanie się beżowej tkanki tłuszczowej (łagodniejszej metabolicznie i mniej „prootyłościowej”) w białą tkankę tłuszczową (bardziej lipidową i „prootyłościową”; rodzaje tkanki tłuszczowej opisywałem tutaj). Badani z jedną kopią niekorzystnego wariantu FTO byli średnio o jeden kilogram masy ciała ciężsi od osób bez tej wersji, a ludzie z dwiema kopiami – o trzy kilogramy. Częściej zmagali się też z nadmiarem tkanki tłuszczowej i otyłością.
NPC1
Inny gen, którego niekorzystne wersje (podkreślam: z perspektywy życia we współczesnym, zurbanizowanym środowisku) wiążą się z nadwagą i otyłością, to należący również do 16 chromosomu NPC1. Bierze on udział w transporcie lipidów (zwłaszcza cholesterolu) w komórce. Jest kojarzony nie tylko z ryzykiem „dodatkowego” przyrostu masy ciała u ludzi zdrowych, ale także ze spichrzeniową chorobą Niemanna-Picka (w której mniejsze, ale dostrzegalne w badaniach znaczenie ma też gen NPC2).
Wiele zależy od tego, w jakim miejscu danego genu wystąpiła mutacja i jaka ona konkretnie jest. Czasem efektem może być tylko zwiększenie ryzyka choroby (też stopniowe, od mutacji słabo predysponujących, do takich, które robią to silniej), a czasem bezpośrednie jej spowodowanie. Te łagodniejsze modyfikacje w genomie, przy zmianie środowiska mogące być korzystnymi, na ogół są polimorfizmami pojedynczych nukleotydów (nazywanymi skrótowo SNP lub „snipami” – single nucleotide polymorphisms) lub króciutkich fragmentów DNA. Rozleglejsze mutacje, czy tym bardziej aberracje fragmentów bądź całych chromosomów, rzadko są neutralne lub korzystne. Jednak małe, a nawet punktowe mutacje, jeśli dotyczą nukleotydów kluczowych w kontekście funkcjonalności powstałego na ich bazie aminokwasowego ciągu białkowego, również mogą mieć wyraźne skutki chorobowe.
TMEM18
Kolejnym przykładem genu, którego polimorfizmy wpływają na ryzyko wystąpienia nadwagi i otyłości wydaje się być TMEM18 – gen kodujący osiemnaste białko transbłonowe. Jest to gen bardzo stary. W przeciwieństwie do genów NPC obecnych tylko u ssaków, znajduje się też w genomach muszek owocowych, a nawet rzodkiewnika pospolitego – musiał zatem powstać przed rozejściem się linii ewolucyjnej roślin i zwierząt.
Jego ekspresja zachodzi w różnych tkankach. Najnowsze badania, opublikowane pod koniec 2020 roku wykazały, że TMEM18, oddziałując z genem PPARG, wpływa na adipogenezę, czyli różnicowanie preadipocytów i adipocytów (komórek tłuszczowych). Wcześniejsze natomiast sugerowały powiązanie tego genu z regulacją apetytu. Wyraźny związek z otyłością na poziomie pobierania pokarmu ma też w badaniach genomowych gen czwartego receptora melanokortyny (MC4R), którego poszczególne warianty sprzyjają większej masie ciała.
Co pierwotnie powoduje epidemię nadwagi i otyłości?
Czynniki genetyczne, poza sporadycznie występującą otyłością wprost związaną z tłem genetycznym, mają najprawdopodobniej nieduży wpływ na trwającą epidemię nadwagi i otyłości. Nawet wziąwszy pod uwagę nakładanie się na siebie negatywnych polimorfizmów u jednej osoby. Dane z rozmaitych eksperymentów, obserwacji, jak również przewidywania w ramach teorii ewolucji biologicznej wskazują na dominujące oddziaływanie środowiska, a ściślej rzecz biorąc ukształtowaniu go przez nasz gatunek tak, że bardzo łatwo jest nam się objeść tanim kosztem i trudno zmobilizować do aktywności fizycznej.
Choć rzecz w tym, że jemy za dużo i ruszamy się za mało, to za tymi bezpośrednimi przyczynami stoi sprzyjające im otoczenie. Chodzi głównie o: (1) popularyzację spożywania gęsto- i wysokoenergetycznych produktów (fastfoodowe dania, a także słone przekąski oraz słodycze), zarówno przez zwiększenie ich dostępności (można je dostać na niemal każdym rogu), jak i kampanie reklamowe (za czym z kolei stoi szereg przyczyn historycznych, przemysłowych, ekonomicznych, biznesowych czy prawodawczych); (2) o okoliczności dramatycznie zmniejszające aktywność fizyczną (m.in. nadużywanie samochodów, wykonywanie przez maszyny coraz większej liczby prac domowych, rozrywki przed telewizorem, komputerem czy smartfonem, odciągające od odpoczynku w ruchu). Ponadto badany jest wpływ upowszechnienia się wzorców zachowań promujących niezdrowe odżywianie czy zmniejszenie aktywności fizycznej, jak również pokazywania nadwagi i otyłości jako prawidłowego a nie chorobowego stanu organizmu.
Konkludując, pierwotnymi głównymi czynnikami odpowiadającymi za narastający kłopot z utrzymywaniem prawidłowej masy ciała w nowoczesnych społeczeństwach są środowiskowo-socjo-ekonomiczne aspekty ewolucyjne: zbyt łatwy dostęp do wysoko- i gęstokalorycznej żywności, zbyt wiele „odciągaczy” od aktywności fizycznej, a dodatkowo prawdopodobnie również upowszechnianie negatywnych wzorców zachowań prowadzących do niezdrowego stylu życia (np. moda na picie piwa czy reklamy sugerujące, że jeśli je się taki czy inny batonik, to jest się „cool”). To właśnie te elementy w największej skali prowadzą do bezpośrednich przyczyn nadwagi i otyłości – nierównowagi energetycznej wynikającej ze spożywania zbyt wielu kalorii względem kalorii potrzebnych organizmowi.
Wątek genetyczny nie jest bez znaczenia – i, jakże by inaczej, wchodzi w interakcje z oddziaływaniami środowiska – ale nie stanowi głównego, ani nawet drugiego czy trzeciego w kolejności przyczynku do umasowienia problemu z utrzymaniem prawidłowego poziomu tkanki tłuszczowej. Nasze środowisko zmieniło się diametralnie w ciągu zaledwie kilkudziesięciu lat – i w tym samym okresie obserwujemy upowszechnienie problemu z nadmiarem tkanki tłuszczowej – co stanowi zbyt krótki czas, by ludzkie genomy zmieniły się tak drastycznie, żeby mogły stać za epidemią nadwagi i otyłości.
Źródła
- A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science (2007).
- A social contagious model of the obesity epidemic. Scientific reports (2016).
- Assessing social contagion in body mass index, overweight, and obesity using a natural experiment. JAMA pediatrics (2018).
- Association of Exposure to Communities With High Obesity With Body Type Norms and Obesity Risk Among Teenagers. (2020).
- Could Obesity Be Contagious? Social Influence, Food Consumption Behavior, And Body Weight Outcomes. Macroeconomic Dynamics (2020).
- Ethnic variability in adiposity and cardiovascular risk: the variable disease selection hypothesis. International journal of epidemiology (2009).
- Genetic epidemiology of obesity. Epidemiologic reviews (2007).
- Genome-wide association study for early-onset and morbid adult obesity identifies three new risk loci in European populations. Nature genetics (2009).
- Niemann-Pick C1 protects against atherosclerosis in mice via regulation of macrophage intracellular cholesterol trafficking. The Journal of clinical investigation (2008):.
- Normalization of plus size and the danger of unseen overweight and obesity in England. Obesity (2018).
- Obesity-associated gene TMEM18 has a role in the central control of appetite and body weight regulation. PNAS (2017).
- Obesity-associated variants within FTO form long-range functional connections with IRX3. Nature (2014).
- Overweight but unseen: a review of the underestimation of weight status and a visual normalization theory. Obesity Reviews (2017).
- Six new loci associated with body mass index highlight a neuronal influence on body weight regulation. Nature genetics (2009).
- The contribution of genetics and environment to obesity. British medical bulletin (2017).
- The Drosophila ortholog of TMEM18 regulates insulin and glucagon-like signaling. J. Endocrinol. (2016).
- The obesity gene, TMEM18, is of ancient origin, found in majority of neuronal cells in all major brain regions and associated with obesity in severely obese children. BMC medical genetics (2010).
- The role of obesity‐associated loci identified in genome‐wide association studies in the determination of pediatric BMI. Obesity (2009).
- Visual body size norms and the under‐detection of overweight and obesity. Obesity science & practice (2018
